2020-3-12 1 分子靶向治疗及其药物 1971 年Suden Follman 发现在鼠的角膜上种植1 个肿瘤10 d 后周围有血管长入，继而肿瘤迅速长大．如将这些血管无论用机械或化学方法阻断，使肿瘤得不到血液供应，肿瘤生长停顿，肿瘤即萎缩。这一现象给人们所提供了2 个信息：一是肿瘤生长发展必须依赖有良好的血液供应；二是肿瘤在原本没有血管的角膜上周围出现大量新生血管，表明肿瘤必然会产生一种促使血管形成的物质，称为血管生成因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)。因而提出了“饥饿疗法”，即让肿瘤得不到血供营养而死亡，并寻找能够抑制对抗阻碍血管生长的物质，至 1994 年得到第1 个具抑制血管生成的物质称为“Angiostatin”。 在2004 年美国FDA 官员Mc Clellan 提出分子靶向治疗(Targeted cancer therapy)已成为结直肠癌除外科手术、放射和化疗的第四种治疗方法。分子靶向治疗的药物靶点主要包括蛋白酪氨酸激酶 、芳 香 胺 酶 、拓 扑 异 构 酶 、细 胞 周期 和凋 亡调 节 因子、法尼 基 转 移 酶 (FTase)等 。有许 多 分子靶向药物在研 究 ，其中 贝 伐 单 抗、西 妥 昔 单 抗和帕 尼 单 抗是得到批 准 应用于治疗进 展性 和／ 或转 移 性 结直肠癌的三 个药物。 一、 蛋白酪氨酸激酶 抑制剂 (ty rosine kinase，TKI) （ 一） 蛋白酪氨酸激酶 (Protein tyrosinase) 蛋白激酶 是目 前 已知 的最 大的蛋白超 家 族 ，主要包括丝 氨酸／ 苏 氨酸激酶 和酪氨酸激酶 ，其中 的酪氨酸激酶 主要与 信号 通 路 的转 导 有关 ，能催 化三 磷 酸腺 苷 上的磷 酸基 转 移 到许多 重 要蛋白质的酪氨酸残 基 上，使其发生磷 酸化。蛋白酪氨酸激酶 在细 胞 内 的信号 转 导 通 路中 占 据 十 分重 要的地 位 ，是细 胞 信号 转 导 机制的中 心 ，调 节 着 细 胞 体 内 生长、分化、死亡等一系 列 生理 、生化过 程 。蛋白酪氨酸激酶 由 于 突 变 或重 排 ，可 引 起 信号 转 导 过 程 障 碍或出现异 常 ，导 致 细 胞 生长、分化、代 谢 和生物学行 为异 常 ，引 发肿瘤。 研 究 表明，近80％ 的致 癌基 因都 含 有酪氨酸激酶 编 码 。抑制酪氨酸激酶 受 体 可 以 有效控 制下 游 信号 的磷 酸化，从 而抑制肿瘤细 胞 的生长。酪氨酸...
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