干细胞来源的外泌体——心肌梗死治疗新启示01020304CONTENTS外泌体简介干细胞来源的外泌体作用及机制研究干细胞来源的外泌体与miRNA对心肌梗死治疗的启示及展望前言干细胞治疗1.外泌体简介图1微泡和外泌体的产生和分泌过程。微泡直径约100-1000nm直接起源于细胞质膜的胞吐作用。外泌体直径30-100nm，起源于细胞的内体系统。首先细胞膜内陷形成初级内体，内含体膜再次内陷形成多个腔内小泡（intraluminalvesiclesILVs)，此时包含多个ILVs的内体即次级内体，也叫作多泡体(muiltivesicularbodyMVB)。MVB膜与细胞质膜融合而释放的脂质双层膜囊泡即为外泌体。图片引用自Ailawadi,S.,etal.,Pathologicfunctionandtherapeuticpotentialofexosomesincardiovasculardisease.BiochimBiophysActa,2015.1852(1):p.1-11.2.干细胞来源的外泌体作用及机制研究MSC:mesenchymalstemcell间充质干细胞；HSC:hematopoieticstemcell造血干细胞；CPC:cardiacstemcell心肌干细胞；CSC:cardiospherecell心肌球细胞；iPC:inducedpluripotentstemcell诱导多能干细胞；ESC:Embryonicstem胚胎干细胞ESC&iPCCPC%CSCHSCMSCA抗凋亡、新生血管、抗炎和抗纤维化作用B新生血管作用C抗凋亡、新生血管、抗炎和抗纤维化作用D促进心肌干细胞分化增生作用2.1间充质干细胞来源的外泌体（MSC-exo）2.1.1抗细胞凋亡作用在Arslan等人和Zhao等人的研究中活体小鼠冠脉缺血30min，在再灌注前经冠脉灌注体外分离的外泌体可以明显减少心梗面积，并且Arslan等人在外泌体治疗后28天再次观察发现，心腔重构明显减轻，心脏功能明显增强，说明外泌体不仅可以在急性期减少心肌细胞凋亡，对心梗后的长期预后也有明显的改善。2.1间充质干细胞来源的外泌体（MSC-exo）主要与外泌体中的miRNA（micro-RNA)-22和miRNA-221有关。MSCs分泌的外泌体中富含的miRNA-22，通过作用于目标细胞中的甲基化CpG结合蛋白（Mecp2）发挥抗凋亡作用同时miRNA-221通过抑制p53正向凋亡调控因子（PUMA）发挥抗细胞凋亡作用。有研究证实外泌体与靶细胞结合后可以迅速调控细胞内与细胞凋亡密切相关的信号传导通路。例如通过激活IGF-1a/PI3K/Akt途径和抑制c-JNK的磷酸化阻止细胞凋亡。最近有文献报道CXCR4超表达的MSC-exo与普通MSC-exo相比大大增加IGF-1a/PI3K/Akt途径激活效率，减少细胞凋亡[12]另有研究认为外泌体可能补充在心肌缺氧和再灌注时丢失的氧化磷酸化途径中的关键酶，从而恢复心肌能量储备，减少氧化应激，减少心肌细胞凋亡。脂质间充质干细胞（ASCs）——人类微血管内皮（HMECs），并且血小板生长因子（PDGF）可以促进ACSs释放富含促进血管增生分子的外泌体。胚胎间充质干细胞——胚胎微血管内皮细胞（PMEC）人脐带间充质干细胞——人脐静脉内皮细胞（EA.hy926cells）2.1间充质干细胞来源的外泌体（MSC-exo）2.1.2血管新生作用体外内皮细胞培养实验2.1间充质干细胞来源的外泌体（MSC-exo）心梗小鼠模型Kai等人在进一步研究中将预先用MSC-exo处理过的细胞补片系统（cellpatchsystem）植入小鼠体内。四周后用免疫染色测定vWF的含量明显增多，进一步证实了MSC-exo的新生血管的作用。同时，Bian,S等人也发现在心梗小鼠模型中心肌注射MSC-EVs（主要包括微粒和外泌体）可显著改善血流恢复。以上体外细胞培养和小鼠在体实验均表明MSC-exo可促进血管内皮细胞增生迁移，促进心梗后的微血管增生。2.1间充质干细胞来源的外泌体（MSC-exo）2.1.3抗炎和抗纤维化作用心肌梗死再灌注时，炎症细胞的浸润会造成心肌的进一步损害。Arslan等人的研究认为心肌梗死再灌注之前应用外泌体可减轻心脏和全身的炎症反应，保护心脏功能。外泌体通过作用于成纤维细胞，可以减轻心肌缺血部位的纤维化。Zhao等人用Masson三色染色法发现心梗大鼠模型经外泌体治疗后的心肌纤维化明显减轻。2.1间充质干细胞来源的外泌体（MSC-exo）2.1.4.缺血预适应Feng等人发现经过缺血预处理的MSC-exo效果增强。可能主要由miRNA-22介导，然而是否与其他蛋白或分子有关尚不明了。2.2.心脏祖细胞来源的外泌体（CPC-exo）心脏祖细胞可以分化为心球样细胞团（CSs）抗凋亡、新生血管、...
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