T淋巴细胞相关肿瘤免疫疗法郝圆园201731830生物工程肿瘤免疫疗法是一种通过激发或调动机体免疫系统来增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，控制和杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。近年来，肿瘤免疫疗法在临床使用中明显延长了黑色素瘤、前列腺癌和肺癌等肿瘤患者的生存时间，逐渐成为继手术、放疗和化疗后的第4类肿瘤治疗方法。T淋巴细胞作为免疫系统最重要的细胞之一，在机体对抗肿瘤细胞的免疫反应中以间接和/或直接的方式发挥着重要作用，以T淋巴细胞为基础的肿瘤免疫疗法具有重要的研究意义。1T淋巴细胞在肿瘤免疫疗法中的作用T淋巴细胞、自然杀伤（NK）细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）、树突状细胞（DC）和DC-CIK等细胞均具有一定的抗肿瘤活性，但机体肿瘤免疫疗法的核心执行者为T淋巴细胞。T“”淋巴细胞的作用是区分自我“”“”和非自我的抗原，有助于去除非自我抗原，“”但可能会过度激活免疫系统并对自我抗原造成损害。因此，应增强T淋巴细胞识别肿瘤“”相关抗原为非自我的潜力并消灭肿瘤细胞。T淋巴细胞分泌的白细胞介素2（IL-2）在治疗黑色素瘤中显示出较好的疗效，从而促进了机体免疫对抗肿瘤的免疫疗法的研究。随后的研究发现，一些肿瘤特异性抗原存在于不同类型的肿瘤患者体内，能被T淋巴细胞识别，并特异性杀伤肿瘤细胞。T淋巴细胞能穿透复杂的血脑屏障（BBB），在整个机体中迁移，故T淋巴细胞对大部分转移性疾病有着理想的治疗作用。这种有效的组织穿透特性使得T淋巴细胞可以用于一般药物难以到达的病灶部位的治疗，如原发性脑瘤、脑转移瘤和前列腺恶性肿瘤等免疫抑制细胞可产生有利于肿瘤细胞生长的肿瘤微环境，限制T淋巴细胞的功能。决定肿瘤免疫疗法效果的关键在于能否充分调动T淋巴细胞的功能。以免疫检查点疗法和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）为代表的肿瘤免疫疗法均能显著提高患者的生存质量，延长生存期。2免疫检查点疗法免疫抑制细胞因子和生物活性分子均可抑制T淋巴细胞功能。T淋巴细胞、肿瘤细胞与肿瘤微环境中的其他细胞之间的相互作用可激活免疫检查点，肿瘤利用免疫检查点通路进行免疫逃避。因此免疫检查点疗法重点是抑制免疫检查点的功能。研究发现，仅有T淋巴细胞受体（TCR）信号并不足以产生对外来抗原的T淋巴细胞激活，还需要其他分子的参与，即第二信号共刺激分子的作用。免疫抑制性受体/配体对或一系列共刺激受体/配体对调控免疫系统，维持自身免疫攻击和清除肿瘤间的平衡。免疫检查点为抑制性配受体通路，通常在保持自我耐受性、调节T淋巴细胞反应的幅度和持续时间以及防止组织损伤方面起着重要作用。其中，肿瘤免疫逃逸的主要机制为通过免疫检查点通路逃避识别肿瘤特异性抗原的T淋巴细胞免疫应答。检查点抑制剂的主要目的是解除免疫系统的抑制，使免疫系统恢复正常功能并攻击肿瘤细胞。近年来，研究较为透彻的免疫检查点有CTLA-4、PD-1及其配体、LAG-3和TIM-3。2.1CTLA-4CTLA-4又名CD152，是肿瘤免疫疗法中第一个具有临床潜力的免疫检查点。CTLA-4主要通过与CD28竞争性结合以及调节B7-1（又名CD80）和B7-2（又名CD86）为T淋巴细胞积极传递抑制信号来调节T淋巴细胞活化早期阶段的强度。CTLA-4“被认为处于免疫检查点抑制剂的领”袖位置，其在幼稚T淋巴细胞活化的初始阶段可阻滞潜在的自身反应性T淋巴细胞增殖。临床前研究发现，抑制CTLA-4可导致T淋巴细胞增殖速度加快1.5～2倍，IL-2生产速度加快6倍。CTLA-4抑制剂对小鼠卵巢、膀胱、脑肿瘤和纤维肉瘤等均有具有抗肿瘤作用，而阻断CTLA-4对B16黑色素瘤、SM1乳腺癌、EL4淋巴瘤、M109肺癌和MOPC-315浆细胞瘤模型均无效。2.2PD-1及其配体PD-1又名CD279，与CTLA-4有着相似的T淋巴细胞负反馈调节作用，CTLA-4在免疫应答的早期阶段发挥着不可或缺的作用，而PD-1和PD-L1于免疫应答的后期阶段在组织部位发挥作用以限制T淋巴细胞功能。PD-1主要调节正在进行免疫反应的组织和肿瘤内的效应T淋巴细胞活性。PD-1与其配体结合时，在效应阶段的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中呈高表达，并用于慢性抗原暴露时抑制T淋巴细胞活性。PD-1的2个配体分别为PD-L1和PD-L2，PD-L1通过与表面受体PD-1或CD80分子相互作用，...
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