. 精品原料药中有机杂质研究与控制——综述1.1 前言随着公众和媒体对药物安全性的日益关注，控制药物中的杂质已成为药品质量控制中的重要问题。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)已经制定了与杂质控制相关的切实可行的指导原则[1]，其基本理念已经逐步被国际社会接受。目前，英国药典 (BP)[2]、欧洲药典 (EP)[3]和美国药典 (USP)[4]均在附录中设有专门的杂质检查通则；中国药典 (ChP)[5]二部从 ChP(2005)开始，附录中开始设有“药物杂质研究指导原则”； 2005 年国家食品药品监督管理局(SFDA)发布了《化学药物杂质研究的技术指导原则》[6]；之后， 2007 年又颁布了《药品注册管理办法》 ，在药品注册审评过程中， 对药品中的杂质评价都予以高度重视，极大地促进了药品质量的提高。1.2 原料药中杂质控制理念的变迁原料药 (化学药物 )中所含有的杂质， 按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质。其杂质一般分为三类： 有机杂质、 无机杂质和残留溶剂， 是包括工艺中引入的杂质和降解产物。无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐等。 残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂。对于无机杂质和残留溶剂，各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故可采用药典的相关方法对其进行控制。 而有机杂质因其化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故又称为有关物质。 由于有机杂质其产生的途径与工艺流程密切相关，且可能产生毒副作用， 从而给原料药本身在药物使用的安全性和有效性方面带来诸多影响， 所以各国药品监督部门在对原料药的质量标准制定上，均对有机杂质的控制予以高度重视， 并随着新测试仪器的开发利用、分析技术水平的提高， 不断地对有机杂质的分析与控制提出更高的要求。下文中所提“杂质控制”均指有机杂质的控制。追溯人们对药品中杂质控制理念的变迁，可概括为三个主要阶段： 主成分纯度控制阶段、非确定性杂质限度控制阶段和确定性杂质定量限度控制阶段。早期的药物质量控制主要基于容量法、分光光度法等经典的化学分析方法. 精品，对杂质的控制主要是通过对测定与药品的主成分纯度相关的特征物理化学指标控制间接实现的，如测定双醋炔诺醇的紫外光谱中236nm 处的吸收值，当加入 3,5-双烯杂质时，此处吸光值会随着杂质量的增加而增大。此阶段，由于分析方法的局限性不能将杂质与...
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