项目名称： 人类重要传染病病原体耐药机制的基础研究首席科学家： 王明贵 复旦大学起止年限：依托部门： 教育部一、研究内容拟解决的科学问题：鉴于我国在重大传染病的分子传播规律、耐药产生机制研究上的滞后，本课题所要解决的关键科学问题是：建立系统的耐药病原体分子监测网络与完整的反映中国耐药情况的耐药基因谱，系统地了解新耐药基因或耐药位点的产生与演变规律，明确主要耐药机制，获得治疗重要传染病耐药的新途径。1. 建立系统的耐药病原体分子监测网络与完整的反映中国耐药情况的耐药基因谱：分子流行病学作为一种新的研究方法研究传染病病原体的传播规律，在西方发达国家已经广泛应用，并已经取得很好的成果。但是病原体流行病学的传播规律因地而异，国外的研究成果不能完全适用于我国，解释我国的传染病病原体及其耐药性的流行情况，更不可能用于指导我国传染病及其病原体耐药性的防治工作。因此，建立我国耐药菌的分子耐药监测平台，应利用现代分子流行病学的手段，研究我国耐药病原体的产生机制与传播规律，在此基础上建立耐药传播的预警机制与控制策略。2. 系统地了解新耐药基因或耐药位点的产生与演变规律，明确主要耐药机制： ①细菌方面，着重研究近年来新出现的严重的铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药的形成机制，近年来新发现的大肠埃希菌对喹诺酮类抗菌药的质粒介导耐药机制、ESBL 编码基因的来源及传播机制，这些内容在国际上均尚未进行深入研究。②我国耐药结核分枝杆菌新耐药基因变异位点研究，对新耐药机制进行深入的研究，指导我国耐药结核分枝杆菌感染的诊断与防治。在上述分子流行病学及耐药机制研究的基础上，应用分子生物学信息技术，直接从临床标本中检测细菌及结核分枝杆菌，同时检测其耐药性。大大缩短病原体及其耐药性的病原诊断时间，指导临床及时、有效地选用药物。③ HBV 耐药机制的研究包括 HBV 对核苷类耐药规律、宿主因素对治疗效果的影响及 HBV 新突变株生物学特性的研究，建立可靠的 HBV 体外监测系统。④ HIV 耐药基因突变与耐药特性间的定性和定量关系，耐药的生物学特性，为建立使用高灵敏度、高通量的基因型测定准确预测耐药特性提供依据，同时对抗 HIV 靶位－HIV 逆转录酶结构和功能的进行研究。3. 获得治疗重要传染病耐药的新途径：耐药病原体感染的治疗措施有限、病死率高，通过耐药真菌新药靶的筛选及新型药物的筛选、抗菌药物防突变浓度研究、抗病毒药联合抗 HBV 等研...
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