纳米药物载体入胞及转运——载体设计的机遇与挑战SeminarII：1主要内容四展望一背景介绍二纳米药物入胞三纳米药物胞内转运2一背景介绍1纳米药物尺寸：1-1000nm纳米药物纳米囊胶束无机纳米聚合物脂质体组成：载体+药物稳定性差弥补裸药缺陷靶向传递穿透生理屏障基因药物口服蛋白药物环孢菌素A紫杉醇难溶难渗药物缓、控释静脉给药32纳米药物传递系统纳米药物传递系统：控制药物释放时间及位点靶向传递一背景介绍时间：载体稳定性及与载体与药物结合紧密程度位点：载体胞外及胞内传递过程组织器官细胞亚细胞分子缓控释增强药效降低毒副作用入胞及胞内转运穿透生理屏障靶向传递的不同层次弥补裸药缺陷胞内释放4一背景介绍胞外传递•RES、血管、胞外基质细胞传递A.T.Florence,JournalofControlledRelease,2012,164,115–1242纳米药物传递系统•聚集、扩散、流体力学特性•细胞膜：内吞•胞内转运、释放细胞内吞、转运机制研究不断完善，进步与争议并存纳米药物内吞、转运研究滞后5二纳米药物入胞1内吞机制RuthDuncan,Mol.Pharmaceutics2012,9,2380−2402•清除细胞碎片、免疫监视•细胞间/胞内细胞通讯、神经传递•调节细胞表面受体及转运蛋白密度•重塑细胞外环境•细胞信号转导masterorganizer吞噬Celleating胞饮Celldrinking6纳米材料聚集体调理素作用后的纳米粒1内吞机制(1)吞噬吞噬细胞(巨噬细胞、单核细胞、树突细胞)：血液清除纤维母细胞、内皮细胞(200nm-μm)细胞种类作用对象影响因素细胞种类纳米材料性质Carreno-GomezB.,DuncanR.,Int.J.Pharm.1997,148,231−240RuthDuncan,etal.Mol.Pharmaceutics2012,9,2380−2402Militello,R.D.etal.Int.J.Pharm.1997,148,231−240B16-F10吞噬壳聚糖微球77.5μm纳米材料性质对胞吞的影响•尺寸与形状•表面性质200nm~μm，非关键与接触状态有关，研究较少1内吞机制(1)吞噬与调理素作用：亲疏水性、表面电荷与细胞作用：表面电荷、亲疏水性J.A.Champion,S.Mitragotri,Proc.Natl.Acad.Sci.USA2006,103,4930–4934MilitelloR.D.,ColomboM.I.,Curr.Mol.Med.2011,11,197−203肺泡巨噬细胞与聚苯乙烯微球电荷密度调理素作用疏水性负电荷>正电荷表面带电材料胞吞效率高于中性；疏水>亲水8网格蛋白介导内吞(CME)表面受体：LDLR、EGFR、TfR、Lectins配体修饰的纳米粒及病毒颗粒非特异性的电荷、亲疏水性作用引发胞吞效率较受体依赖型低1内吞机制(2)胞饮•最基本胞吞方式•研究最为透彻•动力蛋白依赖150nm100nm受体介导的CME非受体介导的CME：液相胞吞RuthDuncan,etal.Mol.Pharmaceutics2012,9,2380−2402Herve’Hillaireau,PatrickCouvreur.Cell.Mol.LifeSci.2009,66,2873–28969•小窝蛋白排列瓶状膜结构，50-80nm•膜区富含胆固醇和鞘磷脂•上皮细胞含量最为丰富(10-20%)，平滑肌细胞、成纤维细胞含量同样丰富。•CvME胞吞速度比CME慢得多•配体介导：叶酸、白蛋白、胆固醇巨胞饮•肌动蛋白驱动•伸展的膜直接落回膜表面,1μm~5μm•未发现配体-受体选择性•参与纳米药物内化小窝介导内吞(CvME)1内吞机制(2)胞饮RuthDuncan,etal.Mol.Pharmaceutics2012,9,2380−2402Herve’Hillaireau,PatrickCouvreur.Cell.Mol.LifeSci.2009,66,2873–289610纳米药物传递的影响研究仍处于很初级的阶段其他内吞方式1内吞机制(2)胞饮非网格蛋白/小窝蛋白依赖内吞方式•脂筏结构蛋白依赖的内吞与小窝介导内吞机理类似，40-50nm•Clathrin-independentcarrier/GPI-AP-enrichedearlyendosomalcompartment•Interleukin2receptorbpathway,orRhoA-dependentuptakeRuthDuncan,etal.Mol.Pharmaceutics2012,9,2380−2402Tore-GeirIversen,etal.NanoToday,2011,6,176—18511肌动蛋白、微管蛋白二纳米药物入胞2内吞机制定量M.Koivusalo,C.Welch,etal.J.CellBiol.2010,188,547—563L.Pelkmans,D.Puntener,etal.Science,2002,296,535—539H.Y.Nametal.JournalofControlledRelease135(2009)259–267判断纳米药物入胞的途径：胞吞抑制剂内吞机制非独立•内吞转运有关的分子包被蛋白、衔接子、分离蛋白，RabGTP酶（60多种）•内吞转运依赖的细胞骨...
VIP
