?继续教育园地(危重病医学系列第20讲?作者单位:100730中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院糖皮质激素对严重感染及感染性休克的治疗作用刘大为曾正陪严重感染及感染性休克多年来一直是危重病人死亡的主要原因。虽然经过彻底的清除感染灶、合理应用抗生素、积极的血流动力学支持及提高氧输送,感染性休克的死亡率仍然大于50%。对糖皮质激素在严重感染及感染性休克中的治疗作用已经进行了多年的争论。早在20世纪80年代,有报道认为糖皮质激素对严重感染及感染性休克并无治疗作用,甚至可能导致病情的恶化。90年代初,又有两项荟卒分析发现类似的结果。之后,糖皮质激素作为严重感染及感染性休克治疗的临床应用明显减少。但近年来由于对严重感染及感染性休克发病机制认识理解的逐渐深入,已经有越来越多的临床和基础研究发现了糖皮质激素对感染性休克有益的治疗作用。目前,对全身炎症反应综合征(SIRS的研究正在接近严重感染时机体反应及器官功能改变的内涵。使人们对感染和机体的炎症反应这一对矛盾的统一体有了新的诠释。更进一步认识到感染所导致的应激状态有其明显的特殊性。从而,以不同的角度重新认识糖皮质激素的治疗作用,可能有助于在目前基础上进一步提高严重感染及感染性休克病人生存率。有人甚至将之称为糖皮质激素的第二次生命(Asecondbirth。正常的应激反应可刺激下丘脑2垂体2肾上腺(HPA轴的功能改变,使其腺体分泌功能放大增强。这时皮质醇的分泌增加,血中皮质醇浓度升高。HPA轴自身的负反馈调节减弱。同时由于肝脏对皮质醇的清除能力下降,使血中皮质醇水平升高。另外,由于血浆中与皮质醇结合的蛋白或白蛋白的减少,也使游离皮质醇水平增加。这种反应是使机体在特殊状态下维持器官功能、内环境稳定的重要保证。已经有大量报道证实皮质醇对组织细胞的保护性作用。如,皮质醇可以防止感染等原因对血小板活化系统的激活;可以抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS的活性,从而减少一氧化氮的过量产生;可以防止或减少单核细胞等炎症细胞释放肿瘤坏死因子(TNF和白介素(IL21等炎症介质;可以通过对磷脂酶A2的抑制而减少前列腺素的生成。同时,皮质醇还可以促进儿茶酚胺的生物合成,增强靶器官对儿茶酚胺的反应程度,改善血管通透性,增加血管加压素、血管紧张素Ⅱ及内皮素等物质的血管收缩作用的效果。另外,皮质醇对促炎介质(如:TNF、IL21、IL26、IL28、IL212、γ2干扰素等有明确的抑制作用,而对抗炎介质(如:IL24、IL210、IL213等的抑制作用不明确,甚至可能有一定的增强作用。糖皮质激素对循环功能的稳定作用早已为人们所熟悉,如肾上腺皮质功能低下时可以血压调节异常和低血压为常见表现。感染性休克时的循环功能紊乱以血管收缩舒张调节异常为主要特点,表现为体循环阻力下降,血压降低。同时也可出现肺循环阻力增加。心输出量虽然可以正常或增加,但早期的心室射血分数的下降仍然提示心肌功能受损的存在。皮质醇可以明显地增强心血管系统对内毒素的耐受性,增加感染性休克时循环系统对儿茶酚胺类药物的敏感性。曾有动物研究发现,应用皮质醇拮抗剂RU486可在不改变心输出量的情况下使平均动脉压力下降20mmHg。从而提示皮质醇在维持体循环阻力方面起重要作用。从这些作用机制和结果中可以看出,糖皮质激素有助于机体在应激状态下的内环境稳定,减缓过度的炎症反应及其所致的后果。糖皮质激素的这些作用特点正是在严重感染及感染性休克的临床治疗中希望得到而难以实现的关键所在。然而,一些研究却发现相反的结果。有人认为,感染性休克时的血浆基础皮质醇水平的升高与病人的死亡率增加有明确的相关性。这种现象被称之为“食物充足的饥饿状态(starvationinplenty”。也就是说,虽然有较多量的皮质醇存在,但靶器官却不能充分的利用。严重感染或感染性休克时机体对糖皮质激素反应的这种复杂性可能是由于机体对糖皮质激素的阻抗作用和HPA轴功能的改变。严重感染或感染性休克不可否认的是较强的应激因素。但是,在引起机体应激反应的同时,过度的炎症反应可严重地影响HPA轴的功能及皮质醇的作用效果。已经有资料证明。TNF抑制促皮质激素释放因子(CRH对促皮质激素(ACTH的促释放作用。TNF、转移因子(TGF2β等可抑制ACT...
