乙型肝炎抗病毒治疗的适应证近年来，随着乙型肝炎抗病毒药物的研究进展，人们越来越认识到抗病毒治疗的重要性。我国《慢性乙型肝炎防治指南》（简称：《指南》）中指出：“慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。”“慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。”本节的重点是讨论乙型肝炎抗病毒治疗的适应证。一、乙型肝炎治疗的难点乙肝是在全世界广泛流行的一种传染病，但到目前为止，还没有一种药物能够杀死或消灭乙肝病毒，使慢性乙肝病毒感染者痊愈。乙肝治疗为什么那么难呢？1．乙肝病毒的原始模板cccDNA很难清除这首先要从乙肝病毒复制说起。乙肝病毒颗粒由外膜和内核两部分组成，完整的乙肝病毒颗粒是直径42纳米的球形（图1），病毒的外膜厚7纳米，由蛋白质和膜脂质组成，称作乙肝病毒表面抗原（HBsAg）。病毒的中心部分直径约28纳米，为病毒的核心，其中包括核心抗原（HBcAg）和e抗原（HBeAg），内核中心含有病毒基因（HBVDNA）和DNA聚合酶（HBVDNA-p）。HBVDNA是由两条螺旋状DNA链围成的环形结构。这两条DNA链一条叫“正链”，一条叫“负链”。较长的负链已经形成了完整的环状；较短的正链没有封闭，呈半环状。在感染肝细胞之后，这条半环状的DNA链要以负链为“模板”复制、延长，形成完整的环状。这样，乙肝病毒基因就形成了一个完全环状的双股DNA。我们把这种DNA称作共价闭合环状DNA，即cccDNA。cccDNA是病毒复制的“原始模板”。“模板”形成后，病毒基因会以其中的一条cccDNA为“模板”，一段基因又一段基因地复制，形成负链、正链。最后再装配到一起形成新的乙肝病毒颗粒。新的病毒基因再从肝细胞中释放出来，感染更多的肝细胞（图2）。HBVDNA聚合酶作用就是“催化”乙肝病毒基因按照一定的“模板”复制出螺旋状的病毒DNA链。没有这种聚合酶的作用，乙肝病毒复制就会停止。图2.乙肝病毒的复制这种cccDNA的寿命很长，几乎和肝细胞的寿命一样长，堪称与肝细胞“共存亡”。因此，它一旦在肝细胞核内形成，就具有了高度稳定的特性，很难完全清除。目前只能期望一些抗病毒药物能长期抑制它们的复制，一点一点把它们消耗干净（耗竭）。近来，有科学家根据病毒复制的数学模式做过计算，如果要将肝细胞里的cccDNA完全耗竭，至少需要长期抑制病毒14年之久。2．目前的药物只能抑制病毒复制目前的乙型肝炎抗病毒药物分为两大类：干扰素和核苷（酸）类似物。在我国被批准用于治疗慢性乙型肝炎的药物有：普通干扰素（interferon，IFN）和聚乙二醇干扰素（Peginterferon，PEG-IFN）、拉米夫定（lamivudine）、阿德福韦酯（Adefovirdipivoxil）、恩替卡韦（entecavir）和替比夫定（telbivudine）。在国外正在研究的药物有替诺福韦酯（tenofovirdisoproxil）和恩曲他平西（emtricitabine）。干扰素是一种糖蛋白，它并不直接杀伤或抑制病毒，而是通过加强人体自然杀伤细胞的活性，刺激巨噬细胞产生细胞因子，增强人体细胞免疫功能，诱导细胞内产生抗病毒蛋白等免疫作用，抑制乙肝病毒的复制。而目前的核苷（酸）类似物有抑制HBVDNA聚合酶的作用，仅能起到抑制乙肝病毒复制的作用，对cccDNA几乎无作用，因此也不能清除乙肝病毒。3．乙肝病毒很容易发生变异HBV含4个部分重叠的开放读码框（ORF），即前S/S区、前C/C区、P区和X区。前S/S区编码大（前S1、前S2及S）、中（前S2及S）、小（S）3种包膜蛋白；前C/C区编码HBeAg及HBcAg；P区编码聚合酶；X区编码X蛋白（图3）。前C区和基本启动子（BCP）的变异可产生HBeAg阴性变异株。前C区最常见的变异为G1896A点突变，形成终止密码子（TAG），不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变，选择性地抑制前CmRNA的转录，降低HBeAg合成。S区变异可导致隐匿性HBV感染（occultHBVinfection），表现为血清HBsAg阴性，但仍可有HBV低水平复制（血清HBVDNA常<...
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