·专题讲座·细胞缝隙连接与心血管疾病陶!霞!!张树辉!苏定冯（第二军医大学基础部药理学教研室，上海"##$%%）目录一、细胞缝隙连接的形态和结构二、细胞缝隙连接的功能!（一）参与信息的传递及神经冲动的传导!（二）协调细胞间活动的一致性!（三）参与细胞的分化生长与发育!（四）缓冲毒性化学物质的毒害作用!（五）通过周围细胞滋养受损细胞!（六）参与局部的代谢功能三、细胞缝隙连接蛋白功能的调节四、缝隙连接和心血管疾病!（一）心律失常!（二）动脉粥样硬化!（三）先天性心脏病!（四）缺血性心脏病!（五）心肌病细胞间通讯是一个在进化上很古老的功能，细胞间的通讯方式可分为间接与直接方式。以体循环远程分泌、旁分泌或自分泌方式经第二信使途径完成一系列生理、生化功能的调节方式称为间接通讯。以细胞间的缝隙连接（&’()*+,-./+）为途径进行的细胞间直接的信息交流，称为直接通讯，又称缝隙连接细胞间通讯（&’()*+,-./+.+-01,022*2’1,/33*+.,’4-./+，5678）。细胞通过缝隙连接所介导的5678进行着信息和能量物质的交换，对细胞的新陈代谢、增殖和分化过程起重要调控作用。同时，5678功能异常与多种疾病的发生发展密切相关，已成为当今生命科学领域研究的新热点。一、细胞缝隙连接的形态和结构缝隙连接是存在于相邻细胞间的膜通道结构，由细胞质膜上的连接子（,/++09/+）相互衔接而成。每个连接子包含六个相同哑铃形蛋白质亚单位—缝隙连接蛋白（,/++09.+，89），连接子即89的六聚体所形成的跨膜蛋白通道。它在质膜上常成簇出现，形成缝隙连接斑（&’()*+,-./+(2’:*0;），一个斑块内包含几对甚至成千对连接子，其数量直接影响5678功能。缝隙连接蛋白由$个跨膜亲水片段称为<=>$，为!4螺旋结构，两个胞外环（09-1’,022*2’12//(）?=>"，一个胞质环（,@-/(2’;-.,2//(，8A），连接蛋白的羧基末端与氨基末端位于胞质内，氨基末端相对比较保守，而羧基末端则差别较大。氨基末端的丝B苏及酪氨酸残基的磷酸化B去磷酸化水平影响着缝隙连接的形成及功能状态，并能够感受胞内的信息而改变构象，从而调节缝隙连接的形成及传导性。胞外的?2与?"区各含%个半胱氨酸残基，?=区的%个半胱氨酸分别由=个和%个氨基酸残基分隔，?"区的半胱氨酸分别由$个与C个氨基酸残基分隔，但在89%=中，后者分别由C个与C个氨基酸残基分隔，在?=环与?"环之间至少有一个二硫键连接。利用位点突变技术研究表明，在D0+/(*;卵母细胞中，89%"的?=、?"区的任一半胱氨酸残基突变都导致缝隙连接传导性的完全阻断，?=、?"区的半胱氨酸残基单个突变导致缝隙连接功能丧失，而成对的突变或第三位半胱氨酸残基的单个突变则不影响功能。?=与?"的第一与第三位半胱氨酸互换，则传导性最高。?区形成堆积的"4片层构象，?=、?"的反平行的"4片层结构与$个跨膜的!4螺旋的顺序排列相关［=］。利用制备抗体筛选组织,EFG文库，发现编码89的,EFG具有很高的同源性，89基因属于连接蛋白的多基因家族（’3*2-.4&0+0H’3.2@/H,/++09.+;）。根据,EFG推导编码蛋白的分子量，现己命名该家族=%个成员组成的一个保守大家族，分子量由"IJEKCIJE不等，可分为!489族（89%%、89%L、89%M、89$#、89$%、89$I、89C#）和"489族（89"I、!现在第二军医大学长征医院药学部·=L%·生理科学进展"##=年第%"卷第$期万方数据!"#$%#、!"#&、!"#&%&、!"#’），但!"()则不归于以上两类，与其它!"同源性较低。在啮齿类动物中，至少由&#个基因编码，与其它种属有较高的同源性，各亚成员之间有)$*+,$*同源，主要的差别在于!"分子的胞质部分［’］。大部分哺乳动物的!"基因已被克隆，它们具有共同的基因结构，即含一个内含子和两个外显子（附图），但小鼠!"#$则例外，不含内含子。!"基因定位于不同的染色体上，-./0［#］利用荧光原位杂交技术发现，人类!"(#基因定位于,1’’%#。!"#&位于&2#(3#,，!"#4位于&2#)%&，!"#’位于5染色体1&’3&#上，并且与一种5连锁的遗传性疾病———进行性神经性腓骨肌萎缩症（!675）有关。附图8!"的基因结构研究发现，人类!"(#基因含&&(,个碱基对的开放阅读框架编码#9’个氨基酸，:;<=全长约#%&>?，蛋白分子量为(#%$$@>A。在!"(#的启动...
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