第三十八章β-内酰胺类抗生素同济医学院药理系分类青霉素类天然青霉素：青霉素半合成青霉素：氨苄西林，羧苄西林头孢菌素类：一、二、三、四代：头孢拉定，头孢克洛非典型的β-内酰胺类头霉素类：头孢西丁氧头孢烯类：拉氧头孢碳青霉烯类：亚胺培南单环β-内酰胺类：氨曲南β-内酰胺酶抑制药：克拉维酸、舒巴坦第一节抗菌作用机制及细菌耐药性抗菌机制作用靶点：黏肽合成酶——青霉素结合蛋白（PBPs）PBPs分类：PBP-1，PBP-2，PBP-3，与细菌形态和功能相关，维持细菌生命必需抗菌机制作用机制抑制细菌细胞壁PBPs活性，阻碍细胞壁合成，使细胞壁缺损，水分渗入，菌体膨胀裂解触发细菌自溶酶，使细菌裂解溶化与PBP3结合，阻碍细菌分裂繁殖，菌体出现形态、功能异常作用特点对繁殖活动期细菌杀菌作用强大，故对急性、严重感染疗效好人类细胞无细胞壁，故对宿主毒性小，而选择性杀菌因G+菌富含细胞壁，故青霉素对G+菌效果好，对G-几乎无效——窄谱影响抗菌作用因素药物穿透G+球菌细胞壁或G-杆菌外膜(第一道穿透屏障)难易药物对ß-内酰胺酶（第二道水解屏障）稳定性药物与PBPs亲和力染色体染色体R-质粒革兰阳性菌革兰阴性菌ⅣⅠⅢⅡⅠⅡⅥⅥⅤⅤ细胞外环境β-内酰胺酶(青霉素酶)粘液层外膜粘肽层胞膜外间隙β-内酰胺酶(青霉素酶、头孢菌素酶)粘肽合成酶（PBPs）内膜细胞质R-质粒R-质粒所有青霉素（苯唑除外）氨基苷氨苄西林羧苄西林亚胺培南头孢菌素酰脲-青羧苄西林头孢Ⅰ、Ⅱ代头孢Ⅲ代氨曲南亚胺培南氨苄西林羧苄西林亚胺培南头孢菌素青霉素-G口服青霉素苯唑西林头孢Ⅰ代头孢Ⅱ代亚胺培南耐药机制产生水解酶窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素——青霉素酶广谱酶：水解青霉素和头孢菌素——G-菌产生的-内酰胺酶超广谱酶：水解第三代头孢菌素和单环-内酰胺类——克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生耐药机制牵制机制大量ß-内酰胺酶与广谱青霉素和第二、三代头孢菌素迅速牢固结合后，使药物停留于G-菌胞膜外间隙，不能到达靶点发挥抗菌作用当存在两种或两种以上细菌时，其中一种耐药菌有“牵制机制”，同时也使另一种细菌(可能是敏感菌)受到保护——另一种表现形式的“牵制”耐药机制PBPs组成和功能发生变化耐药菌株降低PBPs与β-内酰胺类亲和力耐药菌株增加PBPs合成耐药菌株产生新的PBPs耐药机制胞壁外膜通透性改变大肠杆菌突变，使胞膜通道蛋白丢失，通透性减小铜绿假单胞菌胞壁外膜缺少非特异性孔道蛋白——对β-内酰胺类天然耐药耐药机制自溶酶减少细菌对青霉素类抗生素的耐受性——青霉素类抗生素对某些金黄色葡萄球菌具有正常抑菌作用，而杀菌作用较差原因：细菌缺少自溶酶第二节青霉素类抗生素分类天然青霉素：青霉素半合成青霉素：耐酸口服青霉素类：青霉素V耐酶青霉素类：甲氧西林，异噁唑类青霉素广谱青霉素类：阿莫西林抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：羧苄西林主要作用于G-杆菌青霉素类：美西林，替莫西林青霉素（penicillin）又称苄青霉素、青霉素G【理化特性】结晶性白色粉末，室温稳定水溶液不稳定，易分解失效，生成抗原性产物——临用前配制易被酸、碱、醇和金属离子破坏——用注射用水或等渗氯化钠注射液溶解——严禁与碱性药液如NaHCO3、氨茶碱配伍青霉素——抗菌作用1.G+菌高度敏感：球菌——肺炎球菌，溶血性链球菌，草绿色链球菌杆菌——白喉杆菌，炭疽杆菌厌氧杆菌——产气夹膜杆菌，破伤风杆菌，难辨杆菌，丙酸杆菌，真杆菌，乳酸杆菌敏感但易耐药：金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌——产青霉素酶青霉素——抗菌作用2.G-菌高度敏感：球菌——脑膜炎球菌，韦容球菌杆菌——流感杆菌，百日咳杆菌敏感但耐药：淋球菌（产生β-内酰胺酶）3.其他螺旋体（梅毒，回归热，鼠咬热，钩端）牛放线菌青霉素——体内过程不宜作口服，肌内注射t1/2：0.5h延长作用时间：普鲁卡因青霉素（水溶性差）苄星青霉素（长效）广泛分布于关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、胎盘、肝、肾、肺、横纹肌、中耳液原形经尿排泄，肾功能不良者t1/2延长与丙磺舒竞争肾小管分泌，合用提高青霉素血浆浓度，延长t1/2青霉素——临床应用首选用药：@溶血性链球菌——扁桃体炎，丹毒，猩红热，败血症@草绿色链球菌...
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