第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药南京医科大学药理学系第一节胆碱酯酶（cholinesterase）部位特点乙酰胆碱酯酶神经末梢、终板特异性高、作用强假性胆碱酯酶胶质细胞、肝肾特异性低血浆等AchE活性中心AchEAch胆碱+乙酸阴离子部位酯解部位Ser-OH/His-咪唑第二节抗胆碱酯酶药anticholinesteraseagents与AchE结合，抑制AchE，使胆碱神经末梢释放的Ach堆积，表现拟胆碱作用•根据抑制程度：易逆性抗AchE药：新斯的明难逆性抗AchE药：有机磷酸酯类一、易逆性抗胆碱酯酶药药理作用1.眼:缩小瞳孔，睫状肌调节痉挛，降低眼内压，结膜充血等2.胃肠道:兴奋胃肠道，促进胃酸分泌3.骨骼肌神经肌肉接头:直接或间接兴奋作用（新斯的明同时具有两种作用）4.其他作用腺体分泌增加，细支气管和输尿管平滑肌纤维收缩，影响心功能等抗胆碱酯酶药临床应用（1）重症肌无力新斯的明（2）腹胀气和尿潴留新斯的明（3）青光眼毒扁豆碱（4）竞争性（非除极化型）肌松药过量解毒筒箭毒碱:新斯的明、依酚氯铵（5）阿尔茨海默病他克林新斯的明（neostigmine)1.药理作用：对骨骼肌兴奋作用最强抑制AchEAch破坏促进运动神经释放Ach直接兴奋骨骼肌运动终板上NMR作用强度骨骼肌>胃肠道、膀胱平滑肌>心血管、腺体、眼、支气管平滑肌2.临床应用（1）重症肌无力胆碱能危象（2）腹胀气、尿潴留（3）阵发性室上性心动过速（4）对抗非除极化型肌松药筒箭毒碱中毒3.不良反应较少恶心、呕吐、腹痛、肌震颤、胆碱能危象三、其他易逆性抗胆碱酯酶药1.毒扁豆碱（physostigine）青光眼，作用强而持久，刺激性大2.吡斯的明（pyridostigine）重症肌无力慢而持久3.依酚氯铵诊断重症肌无力二、难逆性抗AChE药——有机磷酸酯类•磷原子与AchE的-OH以共价键牢固结合磷酰化AchE单烷氧基磷酰化AchE“老化”Ach大量堆积1.中毒机制中毒途径和体内过程胃肠道非职业性呼吸道皮肤、粘膜职业性中毒表现1.急性中毒轻：以M症状为主根据中毒症状分中：M、N症状重：除M、N症状，CNS症状（1）M样症状眼：瞳孔缩小腺体：流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫平滑肌：呼吸道痉挛呼吸困难胃肠道（+）腹痛、腹泻膀胱逼尿肌（+）尿失禁心血管：（-）心（-）血管BP下降（2）N样症状所有交感、副交感神经节的NN受体、运动终板的NN受体均被激动副交感兴奋:M样作用交感兴奋:（+）心血管，BP升高NM受体兴奋表现肌肉震颤（3）中枢症状先兴奋（烦躁不安、谵语、抽搐）后抑制（昏迷）呼吸、循环衰竭4、慢性中毒4.急性中毒的解救原则1.消除毒物清洗皮肤、洗胃、导泻2.使用解毒药1）阿托品：及早足量反复注射阿托品，对抗M症状，消除呼吸道阻塞，消除部分中枢症状2）AChE复活药3.其他措施胆碱酯酶复活药(cholinesterasereactivator)一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AchE恢复活性的药物。碘解磷定氯解磷肟类化合物碘解磷定（pralidoximeiodide,PAM）1.解毒机制（1）PAM+磷酰化AchEAchE+磷酰化PAM（2）PAM+有机磷酸酯类磷酰化PAM2.临床应用PAM内吸磷、马拉硫磷等疗效较好对敌百虫、敌敌畏疗效稍差对乐果无效PAM不能对抗体内堆积的Ach，须+阿托品氯解磷定(pralidoximechloride,PAM-Cl)要点回顾•掌握易逆性抗胆碱酯酶药的作用机制和药理作用•掌握新斯的明的临床应用•掌握有机磷酸酯类毒理作用机制和急性中毒•掌握胆碱酯酶复活药碘解磷定的药理作用及临床应用
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