第一节抗胆碱酯酶药胆碱酯酶是一种糖蛋白，在体内有真假之分，而且特异性高，活性极强，水解速度迅速，有很强的分解Ach的能力。在胆碱酯酶表面有两个活性中心，一个是带负电荷的阴离子部位，含有一个谷氨酸残基；另一个是酯解部位，含有丝氨酸的羟基构成的酸性和碱性结合点与Ach结合。一、胆碱酯酶水解Ach三步骤：1、Ach分子结构中带正点荷的季铵阳离子头以静电引力与AChE的阴离子保卫结合；同时Ach分子中的羰基碳与AChE的酯解部位的丝氨酸的—OH以共价键形式形成Ach与AChE的复合物。2、Ach的酯键断裂，乙酰基转移到AChE的丝氨酸的-OH上，生成乙酰化的AChE，从而使Ach释放出来。3、乙酰化的AChE极不稳定，很快水解，分离出乙酸，并使AChE游离，而恢复活性。抗胆碱酯酶分为：抗胆碱酯酶分为：11、、易易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明等逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明等..22、、难难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。类。二、易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（Neostigmine,Prostigmine）特点：不易透过血脑屏障，无中枢作用，对心血管腺体、眼和支气管平滑肌作用弱，对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用；而对骨骼肌的兴奋作用最强。作用机制：作用机制：新斯的明以季铵阳离子与AChE的阴离子部位结合，同时分子中的羰基碳与AChE的酯解部位的丝氨酸的—OH形成共价键，生成新斯的明与AChE的复合物；然后新斯的明中的二甲氨基甲酰基转移到丝氨酸-OH，生成二甲氨基甲酰化AChE，最后形成二甲氨基甲酸和复活的AChE。药理作用：药理作用：⑴⑴产生产生MM样和样和NN样作用样作用⑵⑵对骨骼肌兴奋作用对骨骼肌兴奋作用特别强大特别强大其原因是其原因是：：①①抑制抑制ChEChE活性活性②②直接激动骨骼肌直接激动骨骼肌NN22受体受体③③促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放AchAch临床应用：①重症肌无力②腹胀气和尿潴留③阵发性室上性心动过速④非去极化型肌松药过量中毒不良反应：不良反应：副作用较小，过量可产生恶心、呕吐、腹副作用较小，过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动等，其痛、肌肉颤动等，其MM样作可用阿托品对样作可用阿托品对抗。抗。禁忌症：禁忌症：机械性肠梗阻、尿路梗塞和支气管机械性肠梗阻、尿路梗塞和支气管哮喘患者。哮喘患者。其它抗胆碱酯酶药1.毒扁豆碱（physostigmine）又名依色林（eserine），主要局部用于治疗青光眼。类似于毛果芸香碱，但较强而持久，表现为瞳孔缩小，眼内压下降，可维持1-2天。2.吡斯的明（pyridostigmine）作用较新斯的明稍弱。主要用于治疗重症肌无力，肌力改善作用起效缓慢，作用时间较长。其它抗胆碱酯酶药3.安贝氯铵（ambenonium,酶抑宁mytelase）：抗胆碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用类似新斯的明，但较持久。主要用于重症肌无力治疗，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明患者。三、难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类有机磷酸脂类（organophosphate）与胆碱酯酶牢固结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农业杀虫剂，有的可用作环境卫生杀虫剂，如敌百虫（dipterex）、乐果（rogor）、马拉硫磷（malathion）、敌敌畏（DDVP）和内吸磷（E1059）等。有些毒性更大如塔崩（taben)、梭曼(soman),用于战争。毒性作用机制毒性作用机制：：有机磷酸酯与胆碱酯酶（有机磷酸酯与胆碱酯酶（ChEChE））牢固结合，持续抑制牢固结合，持续抑制ChEChE的活性的活性,,使体内使体内AchAch大量堆积，产生一大量堆积，产生一系列系列MM样和样和NN样症状。样症状。中毒机制及解毒机制P+O2共价键结合难以水解的磷酰化AchE失去活性造成Ach大量堆积中毒反应MN临床表现药物PAM导致单烷氧基断裂单烷氧基磷酰化AchE酶“老化”永久失活时间长中毒途径：中毒途径：胃肠道、呼吸道、皮肤和黏膜均可吸收。胃肠道、呼吸道、皮肤和黏膜均可吸收。急性毒性：急性毒性：轻度中毒—以轻度中毒—以MM样症状为主样症状为主中度中毒—以中度中毒—以MM样样+N+N样症状为主样症状为主重度中毒—以重度中毒—以MM样样+N+N样样+CNS+CNS症状为主症状为主1．M样症状（1）眼：瞳孔缩小、视力模糊者。...
