1HE4(人附睾蛋白4)卵巢癌的新型标志物罗氏诊断朱姝2内容卵巢癌与生物标志物盆腔肿块卵巢癌的风险评估3卵巢癌流行病学资料•20%女性诊断为附件肿块或囊肿，10%的患者接受卵巢肿块切除手术1•13-21%肿块为恶性肿瘤2•女性疑似卵巢癌的比例非常高•发病率为2-15/10万女性•发病率稳定持续上升发病率/100,000资料来源:Globocan2008database;http://globocan.iarc.fr/1CurtinJP.GynecolOncol.1994;55:S42-S46.2NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994;55:S4-S14.4卵巢癌风险因素高危人群•年龄为独立风险因素•家族史阳性，特别是卵巢癌和乳腺癌家族史•BRCA基因突变：BRCA1突变(风险升高60倍)、BRCA2(风险升高30倍)、HNPCC(风险升高13倍)•子宫内膜异位症，未育和不育低风险人群•预防性的卵巢切除术•口服避孕药5卵巢癌的特点卵巢癌是女性健康的杀手•高发病率和高死亡率•早期发病隐匿，确诊时约70%已属晚期•治疗后仍有70%将复发•及时正确的治疗可显著改善生存预后1•手术病理分期•肿瘤细胞减灭术•紫杉醇+卡铂作为一线化疗方案•需要更好风险评估工具或手段，及时发现高危人群1ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007;110:201-2136卵巢癌早期诊断生存率大大改善•75-95%局限性卵巢癌（病灶局限在卵巢）•10-17%远处转移•I期为局限性卵巢癌上皮性卵巢癌5年生存率%0102030405060708090StageIStageIIStageIIIStageIV7卵巢癌诊断流程现存诊断流程难以作出正确诊断•家族史•腹部/盆腔检查•CA-125•经阴超声检查•CT•磁共振成像（MRI）•PET/CT•胃肠功能评估•血常规•生化检查探查手术组织病理检查良性恶性盆腔肿块和/或腹水,腹胀和/或早期症状表现不明显或缺乏特异性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系统症状8卵巢癌诊断面临的挑战良恶性的鉴别诊断•诊断常用的两种方法：经阴超声检测(TVU)和CA125•TVU不能对肿块的良恶性做出准确的判断TVU结果准确解释需要丰富的临床经验积累CA125在卵巢癌管理的特异性和敏感性均在一定的局限性•超过50%的I期患者CA125水平不升高•CA125在某些卵巢癌良性疾病出现升高•某些妇科恶性肿瘤并不表达假阳性和假阴性比例太高临床对良恶性肿瘤的鉴别存在困难9卵巢癌的生物标志物CA125–不完美的“金标准”CA125是判断卵巢癌疗效和监测复发的良好指标局限性：•敏感性低：只有50%的I期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌出现CA125的升高•特异性低：妇科良性疾病和其他系统恶性疾病也可出现CA125的升高1NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994,55,S4-S14.2ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007,110,201-213.10卵巢癌的生物标志物有比CA125更优秀的指标？1NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994,55,S4-S14.2ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007,110,201-213.与CA125联合检测可以：•减少假阴性•优化敏感性和特异性•早期发现I/II期的卵巢癌大量的卵巢癌的肿瘤标志物研究近期的研究发现有15种标志物（包括HE4）在卵巢癌表达升高11HE4生物学特点乳清酸性蛋白家族(WAP家族)•由2个乳清酸性蛋白域（WAP）和一个4-二硫中心(WFDC2)组成•乳清酸性蛋白基因编码的13KDa的分泌性糖蛋白•N-端糖基化：20-25kDa（CA125分子量>200kDa!)蛋白酶抑制剂家族•相应的底物和HE4的生物学功能未知•可能是抗菌、抗炎因子1BouchardDetal.LancetOncol2006;7,167–74.2HellströmIetal.CancerRes.2003,63,3695–3700.12在正常组织中的表达•仅在正常的人附睾、呼吸道上皮细胞及生殖道表达。在卵巢癌中的表达>90%浆液性卵巢癌中表达在肺腺癌中的表达•在>60%肺腺癌中高表达•在<10%肺鳞癌中表达HE4生物学特点13HE4抗原在浆液性、子宫内膜样及透明状细胞性卵巢癌中高表达。在粘液性、生殖细胞及性索卵巢癌中几乎不表达。14卵巢癌新型标志物HE4•在生殖系统和呼吸系统表达•卵巢癌最常见升高的标志物•无论疾病的早期还是晚期阶段，均出现mRNA和蛋白水平表达的升高•对CA125有效补充CA125与HE4的联合应用将最大程度的提高敏感性和特异性15Sensat95%SpecAUCCA12543.3%0.84HE472.9%0.91CA125+HE47...
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