第十一章组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药第一页，共三十九页。定义：组胺是一种内源性的生物活性物质，作为重要的化学递质参与多种复杂的生理过程。分子存在互变异构现象，在水溶液中80%以Nτ-H的形式(I)，20%以Nπ-H的形式〔III)存在。根本概念HNNNH2αβπτ23514NNHNH2αβπτ23514HNNHNH2IIIIII80%4(5)-(2-氨乙基)咪唑第二页，共三十九页。•体内新合成的组胺以与肝素蛋白络合的形式存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，不具有活性。•组胺在内源性和外源性刺激下释放，并与受体作用。组胺受体有H1、H2、H3和H4等亚型，它们均为G蛋白偶联受体，生理作用各不相同•抗组胺药〔anti-histamines〕通过拮抗组胺与受体的作用，治疗相应疾病。根本概念第三页，共三十九页。粒细胞肥大细胞IgE抗原组胺磷脂酶H1受体拮抗剂H1受体过敏反应其他过敏介质过敏介质释放抑制剂IgE：免疫球蛋白：抑制作用过敏发生机制与组胺H1受体被激活胞内Ca+浓度增加血管舒张、毛细血管渗透性增强，导致血浆渗出局部红肿，支气管、胃肠道平滑肌收缩等无活性组胺•拮抗组胺H1受体-----抗过敏第四页，共三十九页。拮抗组胺H2受体-----抗胃酸胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图ATPMR[Ca2+]HCl肥大细胞胃泌素乙酰胆碱组胺抗胆碱药丙谷胺米索前列醇H2受体cAMPPGRGR蛋白激酶H2受体拮抗剂胃壁细胞粘膜保护剂H+/K+-ATP酶质子泵抑制剂制酸剂PGR：前列腺素受体GR：胃泌素受体MR：M胆碱受体：抑制作用•H2受体兴奋时能促进胃酸分泌•在胃黏膜壁细胞底膜外表存在组胺〔H2〕、乙酰胆碱〔M〕和胃泌素〔G〕受体，当相应的配基与这些受体作用后，可激活泌酸作用。第五页，共三十九页。拮抗组胺H2受体-----抗胃酸ATPMR[Ca2+]HCl肥大细胞胃泌素乙酰胆碱组胺抗胆碱药丙谷胺米索前列醇H2受体cAMPPGRGR蛋白激酶H2受体拮抗剂胃壁细胞粘膜保护剂H+/K+-ATP酶质子泵抑制剂制酸剂PGR：前列腺素受体GR：胃泌素受体MR：M胆碱受体：抑制作用组胺与受体结合后通过腺苷环化酶使环腺苷酸〔cAMP〕浓度升高或直接增高Ca2+浓度，引发胞内一系列生化和生物物理过程，最后在蛋白激酶参与下，激活位于胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶〔又称质子泵〕，将H+泵出细胞外，分泌胃酸。第六页，共三十九页。第一节组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物一、经典的H1受体拮抗剂—第一代二、非镇静H1受体拮抗剂—第二代三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系第七页，共三十九页。一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始分类：按照化学结构分为4类1、乙二胺类2、氨烷基醚类3、丙胺类4、三环类OON早在1933年，法国人Bovet在动物试验中发现哌罗克生可以缓解由组胺引起的支气管痉挛。由此开始了H1受体拮抗剂的研究。哌罗克生NCH2CH2NArCH2Ar'R'RCHCH2CH2NR'RAr'Ar第八页，共三十九页。一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始1、乙二胺类NCH2CH2NArCH2Ar'R'RCH2NCH2CH2NCH3CH3芬苯扎胺1943年发现的本类第一个临床应用的抗组胺药；活性高，毒性较低。芬苯扎胺CH2NNCH2CH2NCH3CH3CH2NNCH2CH2NCH3CH3S曲吡那敏西尼二胺1946年发现优于曲吡那敏第九页，共三十九页。一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始1、乙二胺类NCH2CH2NArCH2Ar'R'RCH2NCH2CH2NCH3CH3芬苯扎胺CHClNNCH3CHClNNCH2C(CH3)3氯环力嗪布克力嗪将乙二胺的两个氮原子组成一个哌嗪环，那么构成哌嗪类药物，同样具有很好的抗组胺活性，而且作用时间较长。CHClNNCH2CH2OCH2COOH*引入亲水性基团羧甲氧基西替利嗪是抗焦虑药羟嗪的羧酸代谢物两性，不易透过血脑屏障，大大减少了镇静作用，非镇静H1受体拮抗剂第二代第三代左旋R型活性更强不良更少第十页，共三十九页。一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始2、氨烷基醚类NCH2CH2NArCH2Ar'R'RCHOCH2CH2N(CH3)2·HCl盐酸苯海拉明1943年具有较强的H1受体拮抗活性，中枢抑制作用显著。有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。有嗜睡和中枢抑制副作用。例如：“白十黑〞片的黑片中含有苯海拉明。第十一页，共三十九页。一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始2、氨烷基醚类NCH2CH2NArCH2Ar'R'RCHOCH2CH2N(CH3)2·HCl盐酸苯海拉明1943年CHOCH2CH2NH(...
