实用标准文案大全手把手教你做出仿制药四条溶出曲线原创2016-03-09书立读完本文大约需要8分钟2016年3月5日，国务院办公厅印发了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，仿制药一致性评价工作正式展开。仿制药一致性评价工作中，首先需要评价的是仿制制剂与参比制剂在体外溶出曲线要一致。然而，将仿制制剂与参比制剂做到体外四条溶出曲线一致，并不是一件容易的工作。作者将平日的工作经验总结出来，欲与大家交流分享。开始前的准备将BCS再次分类生物药剂学分类系统（BCS，biopharmaceuticsclassificationsystem）是1995年由Amidon提出的基于药物溶解性质和渗透性差异的分类系统，分为四类。对于体外四条溶出曲线而言，溶解性性质比渗透性更实用，因此根据溶解性质的差异将BCS再次分类，分为A类（Ⅰ和Ⅲ）和B类（Ⅱ和Ⅳ）。之所以这样二次分类，是因为Ⅰ和Ⅲ、Ⅱ和Ⅳ分别在体外呈现出相同的溶解度性质。将化合物根据pH-溶解度差异来分类实用标准文案大全《仿制药质量一致性评价·口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》中提出，在进行溶出度实验之前，建议绘制化合物pH-溶解度图。那么根据pH-溶解度的差异性，也可以将化合物分为两类：一类是溶解度不存在pH依赖性或差异性。暂且将饱和溶解度无pH依赖性的原料药分为a类。另一类是溶解度存在pH依赖性或差异性，其饱和溶解度随pH值增加而增加，或随pH值增加而降低。将这类化合物分为b类，比如NAISD类的布洛芬、双氯芬酸钠等。这样分类如何应用呢？举个例子。如表1所示，双氯芬酸钠在不同介质中的饱和溶解度差异性较大，再结合根据上述BCS的二次分类，那么可将双氯芬酸钠可定义为Bb类化合物。之所以这样区分，是为了建立自我工作模型，以后在工作遇到相同的化合物，直接进行套用，从而降低工作量。如何快速有效地做出四条溶出曲线？根据化合物性质不同，其溶出曲线难易程度也是各有差别。－Aa类－首先，最简单的化合物模型属于Aa类，即高溶解性无pH依赖性药物。如果Aa类药物的参比制剂（RLD）呈现出四条溶出曲线如图1，那么在处方筛选工作中可选择任意一种介质作为区分介质。实用标准文案大全当然，如果是速释制剂，建议选择低pH介质，如pH1.0或pH1.2，因为其更好的能更好的模拟体内溶出环境。如果参比制剂的四条溶出曲线不一致，即呈现出pH依赖性（如图2），这说明参比制剂中存在一种或几种pH依赖性辅料，而自制处方和参比处方的辅料用量不一致。如图2和图3示例中，在pH1.0介质中，仿制制剂与参比制剂的f2值为80；然而在pH6.8和水中，f2值为35和23。之所以差异较大，原因在于参比制剂中pH依赖型辅料的用量，远大于参比制剂的用量。这种情况需要将这些辅料用量调至跟参比一致或接近。常见存在pH依赖性的辅料有海藻酸钠、卡波姆、尤特奇EPO等等。－Ab类－对于Ab类化合物，其参比制剂的溶出或释放曲线呈现出pH依赖性一般是因为化合物的pH-溶解度性质。如果参比制剂的四条曲线呈现出一致，那可能是由于辅料抵消了原料药的pH-溶解度性质。对于A类化合物，尤其是BCS3类化合物，除了在较高转速下考察溶出度或释放度，建议也要对比不同转速的溶出度差异，因为原料药的高溶解度可能掩盖制剂工艺过程中参数的不一致或者崩解剂用量的差异。实用标准文案大全总体而言，A类化合物相对比较容易调整至四条曲线与参比制剂一致。－B类－根据BCS定义，BCSⅡ和Ⅳ类原料药在pH1.0~7.4中，最高剂量不能溶于250ml的介质中。由于溶解度较低这一特质，溶出度释放也会偏慢，会造成处方或制备工艺细节在溶出曲线中被放大，因而增加了体外四条溶出曲线一致性的难度。除了共性的问题，对于B类原料药，做溶出曲线时还可能存在个性问题：①每一条溶出曲线都比RLD快通过处方筛选，优化崩解剂用量（0%~常规用量）、亲水性/疏水性辅料比例、原料药粒径（增大粒径）后，每一种介质中仿制制剂的溶出仍然比参比制剂快。这种现象说明影响参比制剂的溶出行为的关键因素不是处方因素，而是制备工艺参数。如果制粒时间过短，那么制得的颗粒就会比较疏松、孔隙率比较大。对于易溶解的A类化合物来说，溶解后可以形成新的孔道，有利于整体药物的溶出。但对于B类化合物...
