盐酸乐卡地平合成新工艺的研究张津枫，宋炜，郑秋莹，张广明天津天士力集团研究院300402摘要：以肉桂醛（Ⅰ），甲基胺等为原料经席夫碱化，再用NaBH4还原亚胺得到中间体（Ⅲ）；再用苯、三氯化铝经傅克烷基化，得到中间体N-甲基-3,3-二苯基丙胺（Ⅳ）；另外将甲代烯丙基氯在浓硫酸作用下水解得到（Ⅴ）。（Ⅳ）和（Ⅴ）在氢氧化钠作为缚酸剂的条件下于甲醇中反应得到2，N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇（Ⅵ）。最后（Ⅵ）与DHPCCOOH对接得到乐卡地平（Ⅶ），5步反应总得率37.1%，各中间体及产物结构经MS以及H-NMR确证。关键词：肉桂醛；盐酸乐卡地平；合成；新工艺乐卡地平(lercanidipine)化学名称2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸,3-[1,1,N-三甲基-N-(3,3-二苯丙基)-2-氨基乙酯]-5-甲酯盐酸盐,是新一代的二氢吡啶类钙离子拮抗剂，其结构中加入的二苯丙氨烷基(diphenypropylaminoalkyl)使其具有很强的亲脂性[1]，起效平缓、抗高血压作用持久。美国专利No.4705797公开了乐卡地平的制备流程[2]，其最后一步所用环化反应得出几种副产物，不仅降低了收率，且副产物的除去需要诸如柱层析等难以工业化的提纯技术，事实上最后一步得率为36%，反应物双乙烯酮有毒性,不易运输,制取设备复杂,起始原料国内无商品生产。1,4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸（DHPCOOH）已经有了成熟的生产工艺，且所用原料廉价易得，由DHPCCOOH先制得酰氯，再与2,N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇经酯化反应生成盐酸乐卡地平已有文献报道[3]，本文在此基础上，设计出新的侧链醇反应路线，使反应步骤缩短，成本降低，收率提高。1合成路线:[2～6]以肉桂醛（Ⅰ），甲基胺等为原料经席夫碱化，再用NaBH4还原亚胺得到中间体（Ⅲ）；再用苯、三氯化铝经傅克烷基化，得到中间体N-甲基-3,3-二苯基丙胺（Ⅳ）；另外将甲代烯丙基氯在浓硫酸作用下水解得到（Ⅴ）。（Ⅳ）和（Ⅴ）在氢氧化钠作为缚酸剂的条件下于甲醇中反应得到侧链醇（Ⅵ）。最后（Ⅵ）与DHPCCOOH对接得到乐卡地平。图1盐酸乐卡地平的合成路线2实验2.1原料及仪器水分测定仪为KFcoulometerDL37；熔点仪为WRR型毛细管熔点测定仪（上海精密科学仪器有限公司）；核磁共振氢谱用Bruker-600型核磁共振仪测定；液质联用为1100seriesLC/Mstrap；旋转蒸发仪为BUCHIrotavaporR-200；薄层色谱为GF254(进口铝箔板)。所用试剂为市售分析纯或化学纯。2.2方法2.2.1N-甲基肉桂基亚胺（Ⅱ）的合成向2L三口瓶中加入肉桂醛132g（1mol），加入甲胺醇溶液1000ml，加入NaOH40g。反应温度控制在0~10℃，搅拌4h，过滤，旋蒸除去过量的甲胺醇溶液，得到黄色液体161g。ESI-MSm/z:1466[M+H+]。2.2.2N-甲基肉桂基胺（Ⅲ）的合成将产物Ⅱ用500ml甲醇溶解，加入到1L三口瓶中，分两次加入NaBH4113.35g（3mol），反应温度控制在15～20℃，反应2h，再加热回流，搅拌反应10小时。过滤，除去固体，旋蒸至干，缓慢滴加水500ml，用浓盐酸调PH=4搅拌3h，用乙酸乙酯100ml分三次萃取水相。合并乙酸乙酯相，用无水Na2SO4干燥过夜。旋蒸，除去乙酸乙酯133.2g，收率90%。1HNMR（CDCl3，400MHz），δ：7.41～7.27（m，5H，Ar—H），6.66（t，1H，NHCH3），6.35～6.28（t，1H，Ar—CH=CH），3.72（m，2H，CH2CH=CH），3.37～6.28（t，1H，CH=CH），2.63（m，3H，CH3NH）。2.2.3N-甲基-3，3-二苯基丙胺（Ⅳ）的合成向干燥的500ml三口瓶中加入7.4g(0.05moI)N-甲基肉桂基胺（Ⅲ）与200mL苯。搅拌下分三次投入总量为15g(0.011mol)的AlCl3(每次5g)。投料温度8～10℃，投料间隔1小时，投毕，于10～15℃继续反应2小时。加入10%NaOH水解，分出苯层，水层以适量苯萃取，合并苯液，无水Na2SO4干燥，减压回收苯。剩余物加氯化氢的丙酮溶液成盐析晶，过滤，干燥，得产品（Ⅳ）11g，收率85.6%。无水乙醇重结晶后，mp174～176℃。1HNMR（CDCl3，600MHz），δ：9.64（br，2H，NHCH3.HCl），7.18～7.29（m，10H，Ar—H），4.09（t，1H，CH），2.83（m，2H，CHCH2CH2），2.63（m，2H，CH2CH2NH），2.54（d，3H，NHCH3）。2.2.41-氯-2甲基-2-丙醇（Ⅴ）的合...
