无菌制剂生产质量管理规范2004年9月美国FDA发布目录无菌制剂生产质量管理规范.Ⅰ前言本指导原则旨在帮助制造商在用无菌操作生产无菌药物和生物制品时符合管理机构现行药品生产质量管理规范（CGMP）的规定（2lCFR210和211部分）。本指导原则取代了1987年关于经过无菌操作生产的无菌药物制剂的工业企业指南（无菌操作指南）[1987IndustryGuidelineonSterileDrugproductsProducedbyAsepticProcessing(AsepticProcessingGuideline)]。本版更新并阐明了1987年的指导原则。对于接受新药申请或仿制药（NDA或ANDA）或生物制品许可证申请（BLA）的无菌药物制剂，应将本指导原则文件与“人用药制剂和兽用药制剂申报中灭菌工艺验证文件提交的指南（提交指导原则）”中有关无菌药物申报的内容综合理解。该“提交指导原则”描述了为证明制造商灭菌工艺效力的药物申请中应包括的资料和数据类型。本指导原则通过描述那些帮助使无菌药物生产设施符合CGMP要求的规程和实施补充该“提交指导原则”，例如与设施设计、设备适用性、工艺验证和质量控制有关的CGMP要求。本指导原则中包括的正文框（textboxes）包括联邦管理法规（CodeofFederalRegulations，CFR）210和211部分的特定部分，这些部分介绍关于药品的现行生产质量管理规范。包括正文框中这些引文的目的是通过提供在一部分指导原则中介绍的适用规章以帮助读者。正文框中包括的引文不是详尽无遗的。本文件的读者应参考完整的CFR以确保全部符合该规章的所有相关部分。.Ⅱ背景本节简要描述管理机构制定本指导原则文件的规章制度和技术方面的原因。A.规章制度本指导原则是关于在使用无菌操作生产无菌药品和生物制品时的现行药品生产质量管理规范（CGMP）规章制度（21CFR210和211部分）。尽管本指导原则的焦点是关于21CFR210和211中CGMPs的，但是关于生物制品的补充规定在21CFR600-680中。对于21CFR600-680部分下规定的生物制品，§§210.2(a)和211.1(b)提供了在600-680部分以及210和211部分不可能符合适用规章制度之处，特别是应用于审议中药物制剂的规章制度应取代更一般的规章制度。B.技术框架无菌工艺和终端灭菌工艺之间有本质区别。终端灭菌通常包括在高质量环境条件下灌装和密封产品容器。在这种类型环境中灌装和密封产品以将工艺中产品的微生物和微粒含量减至最小，并帮助确保后续灭菌工艺是成功的。在大多数情况下，产品、容器和密闭系统具有低生物负荷，但它们不是无菌的。然后，产品在其最终容器中接受灭菌处理，比如加热或照射。在无菌操作中，药物制剂、容器和密闭系统首先以适当的方式分别灭菌，然后组合到一起2。因为在产品的最终容器中需要无灭菌的操作，所以关键是在极高质量的环境中灌装和密封容器。无菌操作包括比终端灭菌更多的变量。在“组装”成最终的无菌产品之前，终产品的每个部分通常都要接受不同的灭菌处理。比如，玻璃容器接受干热灭菌；橡胶塞接受湿热灭菌；液体剂型接受过滤灭菌。这些生产工艺的每一个步骤均要求验证和控制。每步工艺均可能引入导致产品受污染的失误。在无菌操作前或操作过程中，已灭菌的药物、各种组分、容器或密闭系统的手动或机械操作均会产生污染的危险，因而有必要小心控制。而最终灭菌的药物制剂经过在密封容器中的最终灭菌，因而限制了产生失误的可能性3。无菌药物制造商应清楚地认识到销售非无菌药品的危害。在不良的CGMP条件下生产无菌产品可能对患者产生危及生命的风险。.Ⅲ范围本指导原则文件讨论了经挑选过的议题，而不是论述所有无菌操作方面的问题。例如，本指导原则主要论述成品药物制剂CGMP议题时，仅限于讨论提供关于上游原料处理步骤的信息。本指导原则更新了1987年无菌操作指南，主要涉及人员资格认定、洁净室设计、工艺设计、质量控制、环境监测和生产纪录审核等方面。并对无菌操作隔离室的使用问题进行了讨论。尽管本指导原则文件讨论的是与组分、容器和密闭系统有关的CGMP议题，但是并未论述药物制剂的终端灭菌。仅当终端灭菌不可行时，应采用无菌操作生产无菌药物是广为接受的原则。然而，某些最终包装可能产生独特而实质性的益处（例如某些双腔注射器），这些益处如果采用终端...
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