SGLT-2抑制剂产业链研究报告珞珈投资发展（深圳）有限公司一、节点简介越来越多的证据表明，糖尿病的病理生理缺陷不仅在胰腺本身，还包括肝脏、骨骼肌、肠道、脂肪、脑和肾脏，其中过量的葡萄糖在肾脏重新收也是糖尿病患者高血糖发生发展的重要病理生理机制。正常人肾脏每天可以重吸收近100%的葡萄糖。而有证据表明T2DM患者的肾糖阈升高，肾脏重吸收葡萄糖会增加。因此，在血糖过高、尿糖滤过增加时，机体通过代偿机制增加了近端小管对葡萄糖的重吸收，维持了高血糖状态，加剧了糖尿病患者的血糖异常。SGLT-2是一种钠葡萄糖转运蛋白-2，这种几乎只分布于近端肾小管的转运蛋白的作用就是肾小管中的葡萄糖重吸收入血。这种重吸收作用存在一个阀值称为肾糖阀，代表着SGLT-2的葡萄糖转运能力，正常肾糖阀水平（10mmol/L）下，90%以上的葡萄糖将被重吸收。而SGLT-2抑制剂的作用就在于降低糖尿病患者的肾糖阀，使肾小管重吸收葡萄糖的能力降低，使得经肾小球滤过之后进入尿液的葡萄糖排出体外，从而降低血液中葡萄糖的浓度，达到降低血糖的目的。这正是SGLT-2抑制剂与传统的用于刺激胰岛素分泌或者抑制肝糖原分解促进葡萄糖利用的口服降糖药大相径同的地方。不同于传统降糖药物的是，由于SGLT-2抑制剂的降糖机制依赖于血液和尿液中葡萄糖的浓度差，因此在血糖水平较低的时候其效用就大大减弱，降低了发生低血糖的风险，而且SGLT-2抑制剂作用不依赖胰岛素，且没有传统降糖药物的毒副作用，可以应用于糖尿病的任何阶段，同时具有可减轻体重、降低血压的优点，胰岛素分泌功能具有一定的保护作用。然而，这一药物从实验到上市，始终在安全性方面受到一定程度质疑，由于随尿液排出的葡萄糖浓度升高，也带来了一些尿道感染的风险（尤其是女性患者）。另外，SGLT-2抑制剂对肾功能异常患者的降糖作用会被减弱，胰岛素相对不足的患者也可能会引发酮症酸中毒。正是由于SGLT-2抑制剂的一些副作用和适应症禁忌，限制了其在糖尿病口服降糖药市场中的应用，因此其发展远不如DPP-4抑制剂和GLP-1抑制剂来得好。数据显示2015年SGLT-2抑制剂在糖尿病药物市场中占5%的市场份额，虽然近上市三年，表现尚可，但是2016年增长趋于平稳，从趋势上看暂时无法冲击DPP-4抑制剂市场。另外，糖尿病是心、脑血管疾患的独立危险因素，临床证据显示，严格的血糖控制对减少2型糖尿病患者发生心、脑血管疾病及其导致的死亡风险作用有限，特别是那些病程较长、年龄偏大和已经发生过心血管疾病或伴有多个心血管风险因素的患者。2018年美国糖尿病学会（ADA）指南显示，使用SGLT-2抑制剂等可使主要心血管不良事件发生风险及心衰住院率显著下降，从而减少住院和心血管药物方面的支出，对于患者有治疗疗效及卫生经济学上的双重优势。在竞争格局方面，SGLT-2抑制剂专利保护情况良好，离失效期仍然较远。目前上市的SGLT-2抑制剂药物就各自的主要成分在世界范围提交了关于化合物结构的PCT国际专利申请以谋求更广范围的专利保护。已上市的七种药物均属于C-芳基糖苷类化合物，各自的化合物专利均保护了糖苷与两个芳香环相连的结构，在糖苷和芳香环上的取代部分保护的范围各有不同。除了化合物结构外，各家药企还申请了晶型、剂型、用途和制备方法等专利。1、根据公开数据，目前市场上共有7个单放SGLT-2抑制剂产品，分别为达格列净、卡格列净、恩格列净、伊格列净、鲁格列净和托格列净。复方要产品包括了阿斯利康的达格列净/二甲双胍复合机型，以及杨森制药的卡格列净/二甲双胍固定剂量复方药物。2017年3月阿斯利康的达格列净获得CFDA批准上市，成为中国批准上市的首个SGLT-2抑制剂，同年9月，勃林格殷格翰的恩格列净、西安杨森的卡格列净上市申请亦接连获批。2、根据公开数据，2015年SGLT-2抑制剂全球销量额18.6亿美元，其中大部分来自于杨森制药的卡格列净（13.3亿美元）。Invokana作为第一个获得FDA批准的SGLT-2抑制剂类药物，由于枪战市场先机，上市后连续七个季度保持高增长。3、中华医学会糖尿病学分会（CDS）组织编写的《中国2型糖尿病防治指南》于2018年1月发布。其中，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）作为新型降糖药首...
