第十五章:T淋巴细胞对抗原的识别及免疫应答第十五章:T淋巴细胞对抗原的识别及免疫应答医学免疫学机体受抗原刺激后,体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原,发生活化、增殖、分化或失能、凋亡,进而表现出一定生物学效应的全过程。免疫反应(immunereaction)免疫应答(immuneresponse,Ir)免疫应答的类型固有免疫应答(非特异性免疫应答)长期种系发育、进化而成适应性免疫应答(特异性免疫应答)后天接受抗原刺激产生,又分为:-B细胞介导的体液免疫应答-T细胞介导的细胞免疫应答生理性免疫应答(免疫保护)对非己抗原正应答(排斥异己)对自身抗原负应答(保护自身)病理性免疫应答(免疫损伤)正应答过强超敏反应正应答过弱免疫功能低下或缺陷负应答终止自身免疫病免疫应答的类型免疫细胞是免疫应答的基本单位,免疫分子是免疫应答的物质基础,外周淋巴器官是免疫应答的场所。免疫应答的基本过程T细胞介导的细胞免疫应答主要内容*T细胞特异性识别抗原阶段*T细胞活化增殖分化阶段*T细胞应答的效应阶段*细胞免疫应答的生物学意义T细胞特异性识别抗原阶段APC向T细胞提呈抗原的过程APC与T细胞的相互作用T细胞与APC的非特异性结合T细胞与APC的特异性结合T细胞和APC表面共刺激分子的结合T细胞特异性识别抗原阶段一、APC向T细胞提呈抗原的过程对抗原的摄取:吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用对抗原的加工、处理和提呈:外源性抗原:APC-MHCIICD4+T细胞内源性抗原:APC或靶细胞-MHCICD8+T细胞溶酶体途径外源性抗原新合成的MHC-II类分子(粗面内质网中)吞噬小体li占据抗原结合槽溶酶体蛋白酶MIIC吞噬溶酶体liCLIP蛋白酶作用HLA-DM降解成1318AA小肽+CLIP脱落,暴露抗原结合槽抗原肽/MHCII类分子复合物转运至APC表面,供CD4+T细胞识别吞噬、内吞、吞饮提呈外源性抗原的MHC-II类分子途径MHC-II类分子结构α链:34KDaβ链:29KDa内源性抗原提呈途径内源性抗原(如病毒抗原、肿瘤抗原)胞质↓被蛋白酶体酶解抗原肽(含8-13个AA)↓经TAP转运至内质网形成抗原肽/MHC-I类分子复合物↓转运至APC表面提呈给CD8+T细胞识别内源性抗原提呈的MHC-I类分子途径MHC-I类分子结构α链:43KDaβ链:12KDaT细胞特异性识别抗原阶段二、APC与T细胞的相互作用T细胞与APC的非特异性结合初始T细胞→淋巴结皮质深处+APC(成熟DC)T细胞(LFA-1、CD2、ICAM-3)与APC(ICAM-1或ICAM-2、LFA-3)T细胞与APC的特异性结合TCR-特异性抗原肽→CD3→传递信号→LFA-1变构→T细胞激活和增殖→效应细胞抗原识别:双识别:TCR-肽,TCR-MHC共受体:CD4-MHCII,CD8-MHCIT细胞和APC表面共刺激分子的结合(B7-CD28)←APC细胞与Th细胞的非特异性结合APC细胞与Th细胞的特异性结合↓TCR的MHC限制性识别与T细胞识别相关的分子APC与T细胞间相互作用的主要分子*识别阶段*T细胞活化增殖分化阶段*T细胞应答的效应阶段*细胞免疫应答的生物学意义主要内容一、T细胞的活化双信号和细胞因子(一)T细胞活化的第一信号(抗原识别信号)*双识别:TCR-肽/MHCII/MHCI*共受体:CD4-MHCII,CD8-MHCI*CD3传递特异性抗原识别信号*T细胞活化有赖于TCR与CD28两条信号转导途径CD4分子(胞浆段)激活酪氨酸激酶Lck→CD3分子的ITAM磷酸化→募集、活化其它激酶(如Fyn和ZAP-70)。Fyn活化磷酸酯酶C(PLC)→钙离子释放→与钙调磷酸酶结合→活化转录因子;PI-3激酶(与CD28信号途径有关关)和ZAP-70和Fyn的信号整合→活化特异性转录因子→移入胞核内→IL-2基因和细胞分裂的基因活化细细细细细细细细T细胞的活化(二)T细胞活化的第二信号(协同刺激信号)*APC和T细胞表面多种分子对:如B7-CD28、LFA-1/ICAM-1或ICAM-2、CD2、LFA-3等黏附分子结合*最重要的是CD28-B7→促进IL-2基因转录和稳定IL-2mRNA→促进IL-2合成*缺乏协同刺激信号→IL-2合成→T细胞失能*激活的专职APC-高表达共刺激分子正常组织及静止的APC-不表达或仅低表达共刺激分子正常情况下有利于维持自身耐受*CTLA4与B7结合→启动抑制信号→制约T细胞克隆过度增殖T细胞的活化(三)细胞因子促进T细胞充分活化活化的APC和T细胞分泌IL-1、IL-2、IL-6、IL-12等,也是T细胞充分活化重要条件CD4+T细...