第九章化学治疗药物Chemotherapeuticagents主要内容主要内容Chemotherapeuticagents•第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents•第二节抗结核药物tuberculostatics•第三节磺胺类药物及抗菌增效剂antimicrobialsulfonamides•第四节抗真菌药物antifugalsdrugs•第五节抗病毒药物antiviralagents•第六节抗寄生虫药物antiparasiticdrugs学习要求：掌握各类药物的主要类型及基本药物掌握左氧氟沙星、氟康唑、利巴韦林的结构、性质和应用。喹诺酮类药物的研究进展作用机制构效关系（结构与活性、结构与毒性、结构与代谢）代表药物：环丙沙星、左氧氟沙星喹诺酮类抗菌药QuinoloneAntimicrobialAgents具有1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸结构的化合物，也称为吡酮酸类药物NCH3COOHO喹诺酮类药物的研发概况诺氟沙星环丙沙星氧氟沙星…第三代喹诺酮78～96年吡哌酸西诺沙星第二代喹诺酮69～78年氯喹萘啶酸吡咯酸第一代喹诺酮62～69年代表药物类型开发时间莫西沙星加替沙星帕珠沙星…第四代喹诺酮97年～喹诺酮类抗菌药QuinoloneAntimicrobialAgentsChloroquineChloroquineHNCH3CH3CH3ClN第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征：抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。活性中等，中枢毒性较大，体内易被代谢，作用时间短，易产生耐药性。PiromidicacidPiromidicacidNalidixicacidNalidixicacidNNH3CCOOHOCH3NNNCH3COOHONNNOOOCOOHCH3cinoxacinpipemidicacid第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征:抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。化学结构特征为在分子中的7位引入哌嗪基团喹诺酮类抗菌药NNNNHNH3CCOOHO哌嗪基团：★良好的组织渗透性★良好亲和力第三代喹诺酮类抗菌药物的发现NNNNOCOOHCH3HNNOCOOHCH3FNNOCOOHCH3HNFPipemidieacid氟甲喹norfloxacin1980年，Kyorin公司的开发工作显示抗革兰阳性菌活性，高于先前药物的革兰阴性菌活性，但是在血清和组织中较低的浓度和组织中较低浓度分布，只用于尿路感染和性病及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹诺酮类药物，6位引入氟原子取代——加强此类药物的活性增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。1980年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。OHOHNOFNNCH3OOFNCOOHNNH3COHOHNOFCH3NNOHONOFCH3NNH3COHONOFNNCH3OFHNCOOHNNOHOHNOFNNNOHONOFNNH3CH3CH3CFFCH3FSciprofloxacinofloxacinpefloxacinenoxacinrufloxacinfleroxacinlomefloxacin第三代喹诺酮类抗菌药物★结构特征：氟喹诺酮，1位、5位、8位上的取代基改变,7位哌嗪基被其电子等排体替代。★活性：具有抗革兰氏阳性与阴性菌药物的活性，对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用。★药代动力学：吸收快、分布广、半衰期较长20世纪90年代初上市的喹诺酮类药物第四代喹诺酮类抗菌药物具有更新颖和更复杂结构特征，这些药物明显的增加了抗革兰阳性活性，特别是抗厌氧菌活性，一些药物的药代动力学特征也有明显的改善。balofloxacinOHOOFNNOHNCH3H3C第一代第二代第三代第四代代表药萘啶酸氧氟沙星司帕沙星曲伐沙星吡哌酸环丙沙星格帕沙星莫西沙星氟洛沙星帕珠沙星加替沙星抗菌谱G(-)杆菌G(-)杆菌●G(-)杆菌G(-)杆菌非典型菌G(+)球菌G(+)球菌●非典型菌●非典型菌厌氧菌厌氧菌●应用范围尿路、肠道各系统感染各系统感染各系统感染●表示该作用较上一代增强喹诺酮抗菌作用活性分类及特征简表喹诺酮类药物的研究进展作用机制构效关系（结构与活性、结构与毒性、结构与代谢）代表药物：环丙沙星、左氧氟沙星喹诺酮类抗菌药QuinoloneAntimicrobialAgents作用靶点：DNA回旋酶（又称拓扑异构酶Ⅱ）拓扑异构酶IV机制：抑制细菌DNA螺旋酶（gyrase)和拓扑异构酶IV,从而影响DNA的正常形态与功能，达到抗菌的目的。DNA回旋酶抑制剂和拓扑异构酶IV抑制剂染色体长度为1300um细胞壁大小为2um*1um喹诺酮类药物的作用机制特异性催化改变DNA拓扑学反应，DNA回旋酶创建负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定DNA的分离、防...
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