细菌的主要耐药机制 细菌的主要耐药机制 1.产生灭活抗生素的各种酶 1.1 β —内酰胺酶(β -lactamase) β —内酰胺类抗生素都共同具有一个核心β —内酰胺环，其基本作用机制是与细菌的青霉素结合蛋白结合，从而抑制细菌细胞壁的合成。产生β —内酰胺酶是细菌对β -内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要原因。细菌产生的β -内酰胺酶，可借助其分子中的丝氨酸活性位点，与β —内酰胺环结合并打开β —内酰胺环，导致药物失活。迄今为止报道的β —内酰胺酶已超过 300 种，1995 年 Bush 等将其分为四型：第 1 型为不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶；第 2 型为能被克拉维酸抑制的β -内酰胺酶；第 3 型为不被所有β —内酰胺酶抑制剂抑制的金属β -内酰胺酶(需 Zn2+活化)。可被乙二胺四乙酸和 P-chloromercuribenzate 所抑制；第 4型为不被克拉维酸抑制的青霉素酶。临床常见的β —内酰胺酶有超广谱β —内酰胺酶、头孢菌素酶(AmpC 酶)和金属酶。 1.1.1 超广谱β -内酰胺酶(Extended-Spectrumβ -lactamases,ESBLs) ESBLs 是一类能够水解青霉素类、头孢菌素类及单环类抗生素的β —内酰胺酶，属 Bush 分型中的2 型β —内酰胺酶，其活性能被某些β —内酰胺酶抑制剂(棒酸、舒巴坦、他唑巴坦)所抑制。ESBLs 主要由普通β -内酰胺酶基因(TEM—1，TEM—2 和 SHV—1 等)突变而来，其耐药性多由质粒介导。自 1983 年在德国首次发现 ESBLs 以来，目前已报道的TEM 类 ESBIs 已有 90 多种，SHV 类 ESBLs 多于 25种。TEM 型和 SHV 型 ESBLs 主要发现于肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌，亦发现于变形杆菌属、普罗威登斯菌属和其他肠杆菌科细菌。 国内近年来随着三代头孢菌素的广泛使用，产ESBLs 菌的检出率逐年增加。NCCLs 规定，凡临床分离的大肠埃希氏菌和克雷伯氏菌均应监测是否为产ESBLs菌株；若产生，无论体外对第三代头抱菌素、氨曲南的药敏结果如何，均应报告对三代头孢菌素及氨曲南耐药。另外，ESBLs 菌株不仅对β -内酰胺类抗生素有很高的耐药率，而且对氨基糖苷类、喹喏酮类耐药率也在 60％左右，因此，临床遇到由 ESBLs 引起的感染时，建议首选含β —内酰胺酶抑制剂的复方抗生素制剂或亚胺培南；对于头孢吡肟等四代头孢，尚有争议，根据抗菌药的PK／PD 理论，适当改变给药剂量和给药间隔。以使血药浓度超过细菌MIC 的时间达 40％给药间隔以上，或许是有效的。 1.1.2 头...
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