1第八章外源化学物致癌作用2肿瘤是一类严重危害人类生命健康的疾病➢恶性肿瘤已成为人类死亡的第一位或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症➢恶性肿瘤在我国各种死因中排列第二位3•肿瘤（tumor,neoplasm）：有分裂潜能的细胞受致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。肿瘤良性肿瘤恶性肿瘤癌肉瘤毒理学中“癌”的概念第一节概述4•恶性肿瘤：癌（carcinoma）:上皮细胞来源的恶性肿瘤称为癌；如胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌等。肉瘤（sarcoma）:由间质细胞来源的恶性肿瘤称为肉瘤；如平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤等。5基底膜毛细血管转移瘤粘附在肝脏毛细血管壁外渗上皮细胞中的良性肿瘤结缔组织穿透基底膜侵入毛细血管向毛细血管壁外渗出增殖形成转移瘤1/10006癌的主要特点•不死性•迁移性•失去接触抑制接触抑制(contactinhibition)是指细胞在生长过程中达到相互接触时停止分裂的现象，1954年，由艾伯克龙比(Aberchrombie)等首先发现。7癌细胞的生理特征•细胞周期失控•具有迁移性•接触抑制丧失（接触抑制：细胞在生长过程中达到相互接触时停止分裂的现象）•定着依赖性丧失(正常真核细胞，除成熟血细胞外，大多须粘附于特定的细胞外基质上才能抑制凋亡而存活，称为定着依赖性anchoragedependence/贴壁依赖性，肿瘤细胞失去定着依赖性，可以在琼脂、甲基纤维素等支撑物上生长。)•去分化现象（是指一种已经分化或部分分化的成熟细胞反向褪去成熟细胞的特征，成为了一个分化程度较低的细胞。）•对生长因子需要量降低•代谢旺盛•蛋白质合成及分解代谢都增强•线粒体功能障碍8➢肿瘤的发生过程是机体与环境之间发生复杂的、动态的交互作用的过程。•机体因素----遗传易感性、健康状况、心理因素•环境因素----食物、环境污染、职业和生活方式（如饮食习惯、吸烟等）、社会因素•一般估计，80%-90%的人类肿瘤与环境有关，其中主要是化学因素。•肿瘤是可以预防的，要降低其发生率，首先必须认识、鉴定化学致癌因素和有害的生活方式，阐明其作用机理，然后采取措施，加以防治。9➢1775年，英国医师PercivallPott报道阴囊癌，推测致癌物是煤焦油和烟炱。——首例化学致癌报道10化学致癌物（chemicalcarcinogen）能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。例如，黄曲霉毒素，苯并（a）芘及苯等。化学致癌作用（chemicalcarcinogenesis）指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。11第二节化学致癌过程12一、细胞癌变的多阶段学说➢肿瘤的发生是一个长期的、多阶段、多基因改变的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。人类有些癌症潜伏期15-20年，动物诱导癌症出现需1-2周或2-12月。引发阶段（initiation)促长阶段(promotion)进展阶段(progression)癌基因、抑癌基因、细胞周期调节基因、细胞凋亡基因等。13引发阶段（initiation）是指在化学致癌物作用下，发生基因突变或表观遗传变异，导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成，即成为突变细胞或称为活动细胞，从而引发致癌过程。具有引发作用的化学物质称为引发剂或启动剂。特点：•化学致癌作用的第一步，将正常细胞转变为肿瘤细胞的起始步骤。•通常是相对迅速的过程•启动作用是不可逆的，它对DNA的损伤是细微的，很可能仅仅是转换、颠换、小缺失等基因突变。细胞癌变的多阶段学说14•不可逆•经引发的“干细胞”在形态学上无法识别•对外源性化学物质和其他化学因素敏感•存在自发的引发作用(内源性）•剂量-反应关系良好，但很难确定阈值•需经细胞分裂“固定突变”•引发作用必须发生在促长作用之前，“纯”引发作用在无促长时不导致肿瘤，引发剂的强度以促长阶段后发生的癌前病变来定量引发阶段的主要特征细胞癌变的多阶段学说15促长阶段（promotion）•化学致癌作用的第二阶段，是指促进引发形成肿瘤细胞分裂生长的过程。促长剂:具有促长作用的化学物质。特点：•引发剂作用后，促癌物的作用是长期的、慢性的，才能引起肿瘤。•促长剂的作用相对短暂，是可逆的，它有物种特异性，并有一定的阈值，低于阈值剂量，即不起促进作用。•促长作用选择...
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