肺癌靶向治疗•2000年世界范围内超过100万人死于肺癌•美国肺癌协会的报告称肺癌的发病率和死亡率从1930年以来一直呈上升趋势•中国肺癌发病率持续上升。肺癌居男性癌症死因的第一位，女性的第二位，成为中国第一大癌症•预计到2025年我国每年肺癌发病人数将超过100万，成为世界第一肺癌大国死亡率居高不下的原因死亡率居高不下的原因？？•肿瘤标记物检测是肺癌普查、早期诊断及鉴别诊断的重要方法•分子靶向治疗将是肺癌治疗的发展方向内容提要内容提要•表皮生长因子及其受体酪氨酸激酶抑制剂•抗肿瘤新生血管药物•多靶向治疗药物•其他肺癌靶向治疗表皮生长因子及其受体酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子及其受体系统表皮生长因子及其受体系统•人EGF受体（humanepidermalgrowthfactorrecepterHER）家族由4个成员组成分别称为HER1(EGFR/erbB1)、HER2（Neu/erbB2）、HER3（erbB3）和HER4（erbB4）、均定位于细胞膜上。•erbB1广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上。•EGFR有10余种不同的配体。•EGFR在许多上皮来源的肿瘤细胞中表达，如NSCLC、乳腺癌等。•在肺癌个组织类型中，鳞癌的EGFR表达最高，阳性率约80%，（鳞癌EGFR表达高但鳞癌对EGFR-TKI反应最低）；其次是腺鳞癌和腺癌，阳性率为30%-50%，小细胞肺癌一般不表达EGFR。表皮生长因子及其受体系统表皮生长因子及其受体系统•表皮生长因子受体与肿瘤的关系肿瘤类型EGFR过度表达的临床意义乳腺癌EGFR过度表达与预后不良及短期复发有关膀胱癌EGFR过度表达与肿瘤分期有关肺癌EGFR过度表达与预后不良有关卵巢癌EGFR过度表达与预后不良有关食管癌EGFR过度表达与预后不良有关表皮生长因子受体的活化与信号传表皮生长因子受体的活化与信号传导导•EGFR由三部分组成：•1.胞外区，配体结合区•2.疏水跨膜区•3.胞内区，由近膜区，酪氨酸激酶（TK）•C-末端3个亚区组成•EGFR在缺乏特异性配体时以单体形式存在（非活化状态），但与配体结合后发生聚合。配体结合在胞外受体区域导致二聚体形成，改变了蛋白质的构象，激活胞内的酪氨酸激酶，结合一个ATP分子使自身酪氨酸残基发生磷酸化，随即启动下游的信号通路，引起一系列相关基因活化，导致肿瘤细胞持续增殖，凋亡抑制。金属蛋白酶结构域BlobelCP.NatRevMolCellBiol,2005,6(1):32-43金属蛋白酶结构域HEXGHXLGXXHDBlobelCP.NatRevMolCellBiol,2005,6(1):32-43BlobelCP.NatRevMolCellBiol,2005,6(1):32-43ZhouBB,etal.Expert.OpinInvestigDrugs,2005,14(6):591-606EGFREGFR三条经典的信号转到通路三条经典的信号转到通路•1.STAT信号转导途径：主要作用是促使细胞增殖、抑制凋亡和诱导血管生成。•2.Akt信号转导途径：主要作用是抑制细胞凋亡，也调节细胞周期、蛋白合成和糖代谢。•3.MAPK信号转到途径：最显著的生物学效应是细胞增殖。表皮生长因子受体家族与分子靶向治疗表皮生长因子受体家族与分子靶向治疗•肺癌分子靶向治疗常用的治疗靶点：细胞受体，信号转导和抗血管生成等，其中EGFR是目前最为主要的靶点。•FDA批准用于临床治疗的EGFR家族特异性药物分为两大类：•1.小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如吉非替尼（gefitinib）/易瑞沙（Ireasa）和厄洛替尼（erlotinib）/特罗凯（Taceva）•2.人源化单克隆抗体，如EGFR特异性抗体爱必妥（cetuxmab）和HER2特异性抗体赫赛汀（trastuzumab）小分子小分子EGFREGFR酪氨酸激酶抑酪氨酸激酶抑制剂（制剂（TKITKI））作用机理作用机理•小分子的TKI通过扩散进入肿瘤细胞内的ATP竞争性结合TK催化结构域的ATP结合位点，从而抑制TK磷酸化，阻断受体下游信号通路的传导，抑制肿瘤细胞增殖，实现靶向治疗根据药物对不同根据药物对不同HERHER受体的靶向性受体的靶向性•1.特异性抑制HER1•2.双重抑制HER1和HER2•3.抑制全部HER家族（泛HER抑制剂)•由于异质二聚体比同质二聚体更能促进肿瘤播散，而且>90%的实体肿瘤细胞至少表达1种HER受体，泛抑制增加了参与治疗反应的肿瘤细胞的数量，因此，双重或泛HER-TK抑制可能更加有效。根据抑制作用是否可逆分为根据抑制作用是否可逆分为•不可逆性抑制，延长信号通路被抑制的时间，可以减少用药...
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